新型疫苗佐剂研究进展
[2021-05-28 14:44:30]
在新冠疫情背景下，公众对疫苗的认知度得到了极大的提升。作为疫苗的灵魂伴侣-佐剂，也从幕后走到了台前。佐剂在疫苗免疫机体产生抗体的过程中发挥着关键作用，其主要作用是辅助免疫应答及调节免疫反应。目前，佐剂的作用机制尚未完全研究清楚，且每个佐剂的作用也各不相同。按照佐剂的功能可将其大致分为三类，第一类佐剂具有储存、释放和靶向抗原作用，第二类佐剂具有免疫调节作用，第三类佐剂是兼具以上两种功能的佐剂。其中，铝佐剂的应用范围最为广泛，但会引起注射部位反应，诱导细胞免疫的能力较弱，不能冷冻活冻干，上述缺点在一定程度上限制了它的实际应用。随着新型疫苗的不断涌现，对疫苗佐剂的要求越来越高。但疫苗佐剂的开发存在很高的技术壁垒，需要兼顾安全性和有效性，同时还要满足规模化生产需求，这些问题限制了新型佐剂的研发进展。二十多年来，FDA批准上市的新型佐剂仅有七款，分别为MF59、AS03、AS01、AS04、CpG 1018，以及新冠紧急使用的Matrix-M佐剂。资料来源：《已上市人用预防疫苗佐剂的研究进展》，《获批上市疫苗中佐剂的研究进展》从全球研发趋势来看，新型疫苗佐剂向着Toll样受体激活剂、复合佐剂和纳米颗粒等多元化方向发展。Toll样受体（TLR）是天然免疫系统的重要成分，TLR受体激动剂被认为是一类非常有前途的疫苗佐剂。一系列研究证实，TLR4激动剂吡喃葡萄糖基脂质A（GLA-SE）作为H5N1流感疫苗佐剂[1]，在II期临床实验中免疫效果良好，并在结核疫苗[2]、肿瘤抗原疫苗[3]进行了测试。TLR7激动剂Imiquimod作为癌症疫苗佐剂用于头颈基底细胞癌[4]和黑色素瘤[5]的治疗，具有良好的耐受性和免疫原性。此外，TLR9激动剂MGN1703、IC31、SD-101也有望成为候选疫苗佐剂[6-8]。在复合佐剂领域，由磷脂、胆固醇和皂苷组成的复合物ISCOMATRIX能诱导广泛而有效的体液和细胞免疫应答，已在流感疫苗[9]、呼吸道合胞病毒[10]、生殖器疱疹病毒疫苗GEN-003[11]、新冠疫苗[12]等多款疫苗中开展临床研究。另有研究表明，由双链RNA类似物及TLR配体组成的Poly I:C/PIKA佐剂可显著提高狂犬疫苗在成人体内的抗体水平和T细胞反应[13]。近年来，纳米颗粒作为疫苗佐剂和递送系统也发展较快。例如，阳离子脂质体VCL-HB01在DNA登革热疫苗I期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性[14]。使用纳米凝胶作为递送系统的肺炎链球菌疫苗[15]，在动物模型中经鼻内免疫，证明纳米凝胶装在的疫苗有效且安全。与此同时，国内也涌现出一批优秀企业，试图突破这一卡脖子领域。例如，瑞科生物对标葛兰素史克的AS01、AS03、AS04研发了三款新型佐剂，分别开展了针对带状疱疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研发。迈科康生物自主研发的复合新型佐剂MA105佐剂系统，已被用于重组带状疱疹疫苗的研发。依生生物开发的皮卡佐剂已经在狂犬疫苗、乙肝疫苗上开展临床研究。此外，华泰诺、华普生物、沃森生物/上海泽润生物、智飞生物、三叶草生物也开始布局新型疫苗佐剂。随着对先天免疫信号通路的认知不断加深，更多潜在的新型疫苗佐剂会不断被发现。我们有理由相信，疫苗佐剂将迎来新的黄金时代。
