工业规模的生物工艺是现代世界药品、保健品、食品和饮料加工行业大部分生产的基础。这些工艺的盈利能力越来越多地利用严重依赖于产品产量、滴度和生产力的规模和范围经济。大多数工艺使用经典控制方法进行控制，占生物工艺行业中使用的工业控制的90% 以上。然而，随着生产工艺的进步，特别是在生物制药和保健品行业，生物工艺的监测和控制，如转基因生物发酵和下游工艺变得越来越复杂，经典和一些现代控制系统技术的不足之处越来越明显。因此，随着工艺中的研究复杂性、非线性和数字化的增加，迫切需要更有效的先进过程控制，同时也需要更容易实现工艺强化和产品产量（无论是质量还是数量）的提升。在本文中，将广泛讨论过程和自动化的工业方面以及各种商业控制策略，以深入了解工业发展的未来前景以及过程控制和自动化的可能新策略，并特别关注生物制药行业。
生物工艺控制的历史时间线和趋势
下图给出了涵盖一个多世纪的建模、监测、控制和优化概念的研究及开发的生物过程模型发展，以及工业生物过程，特别是生物制药行业的高计算模型以及潜在的未来趋势。
图3. 在工业生物工艺中，模型概念、监测、控制和优化概念的时间线以及潜在的未来趋势。
与生物过程控制有关的历史可以追溯到二战时期，历史悠久。离散时间控制理论的发展大约是在那个时候开始的，随后是在1950-1960 年代发展起来的状态空间理论，证明了最优线性二次控制问题可以归结为某个Riccati方程。随机理论同时也在那个时候开始发展。具有代数特征的自动控制问题被证明具有从多项式方法获得的解决方案。1960年代后期，自适应控制的思想也出现了，其发展受到双重控制理论、参数估计和递归算法的影响。如前所述，1970年代出现了集成控制系统，例如 PLC、DCS 和SCADA。最近的模型开发包括 IMC（内部模型控制）、MBPC（基于模型的预测控制）和EMPC（经济模型预测控制）。
后数字化出现了层次结构控制系统，它基本上是一个网络控制系统，通过链接维护为层次结构，这些链接是维护网络的计算机系统。从技术上讲，HSCS包括两个著名的网络系统 - DCS 和PLC。HSCS 的替代方案是 FCS，它可以分为两个部分 - 现场设备包括传感器、执行器和通信通道，第二部分包括计算机连接。对于移动通信技术和无线通信，FCS被许多行业采用。随后FCS出现在NCS中，所有现场设备都使用网络连接，使用Internet进行数据传输，而不是FCS中使用的Fieldbus。NCS 与FCS 的核心区别在于，层次结构完全被全分布式结构所取代，每个设备都通过节点连接到网络。FCS 和 NCS 的兴起在生物反应器控制方面做了一些非常好的工作。然而，随着 PAT 的出现 - 将离线/在线过程数据包集成到实时控制系统中成为一个问题。这就产生了KBCS，它解决了这个问题，并在两个层次上实施 - 第一层次：使用模糊逻辑直接控制特定参数，第二层次需要一个基于更高知识的监督控制系统，该系统由以下模块组成：知识库、数据库和推理。事实证明，KBCS与 PID 等各种监管控制相结合取得了巨大成功。
市场分析和未来趋势
了解当今生物反应器控制系统的市场情况和状态，即更独特的解决方案可以提高效率和控制。尽管PAT 和 QbD 技术在市场上发挥作用，但在 MVDA 要求中观察到了复杂的需求，这在文献中被视为PAT 的未来和推动者。从 2014 年到 2020 年，先进过程控制市场预计将以11.79% 的复合年增长率发展。在过去的几年中，人们对膜生物反应器和一次性摇摆式生物反应器进行了广泛的研究。
尽管规模经济在过去几年一直受到稳健且动态的环境的影响，导致有人认为在产品营销方面不存在适当的经济模型（例如，疫苗和药品），很明显，各种商业化的过程控制方案肯定会长期成功，而不管所使用的类型控制方案如何。近期的趋势表明膜技术、传感器技术、一次性生物反应器以及先进控制架构的采用率越来越高。此外，工业4.0、生物制药 4.0 和 IIoT 等基于云的技术为在生物制药行业生产特定产品的专用控制系统的市场机会铺平了道路。
强化的药物生产
毫无疑问，在当前情况下，制药和生物制药都将在药物开发方面取得成功。关于一次性生物生产，开发与一次性生物反应器结合使用的小型高效系统的趋势预计将在未来 5年内得到广泛采用。较小的公司，尤其是生物制药领域的公司，增加了对工程、采购和建筑公司(EPC) 服务的利用，以升级生物反应器设施。
可放大/及时的疫苗生产
传统上，疫苗的生产和分发需要大约 3年时间，包括全面的临床试验、数据生成、验证、文件提交和批准。然而，COVID-19大流行证明了生物制药行业需要且有能力以更快的速度和更短的时间生产疫苗，正如在美国实施的名为“OperationWarp Speed”的计划中所实施的那样。图 4 显示了应该或可以促进疫苗生产的一些关键领域。
图4. 关于连续生物生产的关键领域，需要针对高效的疫苗生产进行严格评估。
可靠供应链的开发
供应链将跨部门的功能与技术人员、非技术人员和专家的动态整合联系在一起，从而形成一个共同工作的环境，以提供执行工艺所需的货物和服务。生物制药行业的供应链管理仍然需要原料供应商和API 生产商之间的大量协调，以及可追溯性和质量保证的多层文档和程序。即使在自然灾害、流行病和其它中断的情况下，确保可靠的供应链运行，在全球范围内加大对API 的本地化力度，也将很快成为主要趋势。
更多的一次性技术
工艺行业中一次性用品使用量的增加促使OEM 和 EPC 专注于一次性生产的发展，以扩大其产品组合。OEM不仅限于设备供应，还提供管道、仪表、编程等系统集成服务，内置可独立工作的平台软件。尽管一次性生物反应器在市场上得到广泛采用和普及，但一次性生物反应器仍然无法取代不锈钢生物反应器，因为SUB 的体积有限。市场参与者越来越多地投资于研发，以通过包括和排除可能为要执行的工艺定制的附加功能来克服SUB 的有限体积容量。
下表给出了目前从事一次性技术生产的48 家公司以及它们生产的产品类别。
从实验室到现场，更短的时间
在生物制药行业，工艺优化、强化和数据分析目前在通过连续生物生产实践开发更新且高效疫苗方面发挥着巨大作用。采用灵活分布式控制系统的生物制药公司的一个典型例子是Gilead Sciences，它着眼于中试规模的研究、研发、临床试验，并根据要求满足管线需求。Banks Integration 与Gilead Sciences 合作开发了III 期临床试验所需的控制架构，需要两个玻璃反应器套件和一个耐腐蚀不锈钢反应器套件。Banks Integration 解决了 Gilead Sciences 的需求，其中包括更少的硬件和更少的编程、易于扩展、可见性和构建控制系统的灵活性考虑，并进行了相应的开发。
需要与规模无关的控制系统
与规模无关的控制系统是那些可以在多个规模上部署而无需修改核心控制策略/算法的系统。已经有研究进行了实验，其中，在不调整或更改用于小规模工艺的原始控制架构的情况下，执行规模放大程序。行业需要开发这样的系统，特别是随着生物制药越来越多地采用SUB。
