数据分析、模块化设备、数字工具和基于风险的验证提高了速度、灵活性和质量。

制药和生物制药生产的许多领域 - 固体剂型药物、疫苗、细胞和基因疗法、病毒载体等 - 都面临着对更快上市时间和更大灵活性以及从一种产品更快转换到下一个的能力的需求，以匹配向更小批次的转变，获得更个性化的药物。设备和数据分析技术的进步，以及用于设备和工艺的鉴定及验证的数字工具和基于风险的方法，正在帮助满足这种对速度的需求。

数据驱动的互联设备

“工业 4.0”技术从安装在设备上的传感器收集大量数据，并在数据分析软件中使用这些数据来优化设备和工艺，继续渗透到制药生产领域。设备和设施控制系统可以设计为使用标准协议进行连接，从而在控制系统之间提供更好的通信。

“模块类型包 (MTP) 通信标准提供了 OEM [原始设备制造商] 设备和集中控制系统之间的标准化连接框架，以简化连接和互操作性，”Emerson生命科学咨询总监 Michalle Adkins 说。“例如，它可用于在用于控制 OEM 设备（如去离子滑水橇）的可编程逻辑控制器和分布式控制系统之间实现更轻松的集成，这可实现灵活的生产。运营团队可以使用 MTP 来解锁模块化，按需使用不同的设备，通过 MTP 自动化和简化集成过程，”Adkins 说。“这些 OEM 包的用户可以将多个系统连接在一起，而无需重新设计解决方案，从而降低新设备的安装、验证和维护成本。”

“即插即用倡议正在推动提高数据可用性和可访问性，其中数据以更智能的方式进行交互和背景化，以支持数据完整性和分析，”Seeq欧洲、中东和非洲地区董事总经理兼生命科学和制药行业负责人 Petter Mörée 说。数据分析可实现预测性或基于条件的维护，从而通过减少计划外停机时间，提高设备可靠性。Mörée 继续说，数据分析还有助于缩短上市时间、提高质量以及产品和设备的可用性。数字资产模型（有时称为数字孪生）可用于监控和预测设备功能，从而提高工厂中的整体设备效率。例如，工艺层析模型可用于预测层析柱何时需要重新装柱。

更多的数据及其分析可以增加知识并改进风险评估。Mörée 补充说，使用数据分析以及首要原则、先前的经验和风险评估，可以增强工艺专家改进运营以及执行质量认证和持续工艺验证的能力。

数字化工具速度鉴定

在大流行期间旅行受到限制时，许多设备供应商和用户转而使用视频和网络会议工具进行工厂验收测试 (FAT) 等活动。即使已经可以出差，公司仍在继续使用远程 FAT，因为它可以加快认证并消除重复，适用于各种类型的设备，包括自动化系统。

“团队不再在供应商现场测试系统，然后在工厂安装设备时再次测试，而是通过使用基于云的 FAT 工具远程连接到供应商的设备，使用实际系统配置运行测试，从而消除重复工作，并生成文档，”Adkins 说。“一旦测试完成并且设备到达现场，团队可以使用相同的云工具将配置从开发系统转移到生产系统。”

此外，Adkins 认为，数字孪生和增强现实等模拟技术已成功用于加快设备安装时间，并抵消长交货时间和供应链延迟的影响。“适合用途的模拟允许工程师在安装设备之前进行测试，并且操作员可以像使用真实设备一样进行培训。使用这些工具，团队可以确保他们的工艺流程正常运行，他们的人员在等待设备到达时已做好了准备，从而使培训和测试可在关键路径之外进行，”她解释道。“Emerson客户经常对他们通过使用云技术和模拟来远程支持他们的一些认证步骤所节省的时间感到惊讶。并行执行阶段的能力不仅可以节省时间，而且还可以通过在项目早期解决问题、更快地使新生产线上线，同时消除浪费，从而降低成本。”

数字工具还通过消除与输入/输出 (I/O) 设计和连接测试验证相关的文书工作的耗时方面来节省时间。现代控制系统通过自动化的“按需 I/O”提供了灵活性，Adkins 强调说。“这些系统通常在现场安装可互换的接线端子，并通过单根以太网电缆连接到控制系统。I/O 自动映射到控制系统，任何信号类型的现场接线都可以在任何 I/O 模块上终止。这简化了接线文档并消除了数百小时的标签接线端子和验证机柜图纸。团队可以直接进行循环测试，而无需在文档和测试上花费大量时间，因为消除了复杂的布线和绘图。”

基于类的系统可以简化设备的验证。Adkins 说，在自动化系统中，基于类的控制会创建包含与单个单元相关的所有操作的单元类。“团队测试基于类的单元一次，然后只需要测试单元之间的任何细微差异，而不是单独测试每个单元，”她解释道。

带有集成控制系统的 OEM 设备也可以降低验证要求。“使用基于固件的对象库集成的商用现货 (COTS) 控制系统通常被认为是配置产品，而不是基于自定义代码的解决方案，” Rockwell Automation生命科学行业顾问 John Hatzis 说。“正在建造更多的 OEM 设备，将 COTS 控制系统作为标准产品。这缩小了生产商的验证范围，因为过程控制已由 OEM 准备好进行验证。生产商可以在短短六个月内安装、调试和验证用于生产的生物反应器。该 OEM 设备旨在以最少的重新配置适应多个工艺流程。”

基于风险的验证

在国际协调委员会 (ICH) 指南的指导下，特别是针对设备的 ASTM E2500，行业越来越多地转向风险评估和验证风险管理。最近的国际制药工程学会 (ISPE) 良好实践指南，例如第二版良好工程实践指南和第二版调试和鉴定基线指南，包括了风险管理概念。

Pharmatech Associates 高级验证工程师 Moria Feighery-Ross 建议：“最近的监管变化侧重于风险评估和风险管理日益增多的实践，同时减少对任何给定主题的严格措辞指南的依赖。”例如，对欧盟附件 1 (4) 的新修订，“……表明减少了规定性实践，并更加强调风险评估和在整个组织的质量管理体系中如何处理项目的合理科学依据，”她说.

Feighery-Ross 说，应该避免使用“一刀切”而不考虑风险的方案模板。“例如，并非每个 HVAC [供暖、通风和空调] 系统都是相同的。一次性无菌工艺经常在隔离器和封闭式系统中进行，以减少对环境质量的依赖。因此，具有封闭系统的设施（例如个性化细胞和基因治疗设施）中的 HVAC 不应使用针对开放式工艺的口服固体剂量设施设计的模板进行认证，”她解释道。

生产扩增对验证提出了更高要求

受益于基于风险的验证的一个例子是病毒载体生产。生产商一直在扩大病毒载体的生产能力，以满足细胞和基因疗法的快速增长以及病毒载体用于大规模疫苗生产的行业需求。Pharmatech Associates 验证副总裁 Wai Wong 表示，因此，对新的或翻新的生产设施的调试和验证的需求也增加了。

他解释说，病毒载体设施通常使用实验室规模的设备，因为批次规模较小，可以扩展到多条生产线。与传统制药或生物制药设施相比，公用实施要求通常不那么复杂。“对工艺气体和净化水或注射用水的要求很低，因此许多公司可以依赖瓶装水，而不是采用基于水站的公用设施系统，”Wong 说。有了这些差异，验证也应该有所不同。“验证这种新型设施需要敏捷且灵活的方法，”Wong 说。与此同时，人员、设备和原材料的资源也在减少。“转向基于风险的验证方法，基于设施、公用设施和设备的关键质量属性，对于满足需求至关重要，”他总结道。

“基于风险的验证的趋势减少了 CQV [调试、鉴定和验证] 负担，因为要求是基于产品的特定属性，而不是适用于所有类型的设施、系统和公用设施的广泛要求， ”Wong说。“基于风险的验证使我们能够将认证活动的重点放在对产品质量影响最大的领域，而不是不太可能影响关键属性的不必要测试。”

快速启动灵活生产

灵活性对于合同开发和制造组织 (CDMO) 至关重要，因为它们必须适应各种各样的产品和工艺。“在 Catalent 等公司的运营中，灵活性的一个重要方面是分离和多单元配置，这允许在同一工厂设施中同时处理多个产品，并且通常在同一生产单元中，” Catalent 工程、生物制剂和基因治疗副总裁 John Machulski 说。“一个例子是将制剂与灌装分开，或者在一个灌装区域处理多种产品配置（例如，各种尺寸的小瓶、注射器或药筒）的能力。”

Catalent 是 ISPE 2022 年年度社会影响类别项目 Mercury 设施的获奖者之一，该项目在大流行期间迅速将其位于印第安纳州布卢明顿的生产基地的外壳空间转变为灵活的疫苗生产设施。Machulski 解释说，验证速度至关重要，因为满足对 COVID-19 疫苗和疗法的需求的增产过程每天都有所不同。基于风险的方法，由记录的风险分析支持，是使验证过程高效的一个关键方面。第二个关键是利用之前的工作。项目在后期质量确认阶段引用了在项目生命周期早期执行的活动（例如，FAT 和现场验收测试），以避免重复的需要。Machulski 解释说，第三个关键是使用类别方法进行设备验证，该方法利用在一台设备上完成的工作来验证相似或相同的设备，这再次得到了风险分析的支持。

基于风险的方法也可用于现有设施中产品之间的转换。“类别验证方法允许快速进行合格的转换，减少停机时间，进而提高效率和该设备所做的贡献，”Machulski 总结道。

原文：J. Markarian, “Streamlining Equipment Quality and Flexibility,” Pharmaceutical Technology 46 (11) 2022.