干粉技术如何克服生物药开发和递送的限制，以拓宽给药途径和全球可及性。

由于临床成功、有利的安全数据以及生物药靶向疾病根本原因的能力，对生物药的需求在不断增长。蛋白质、多肽、核酸、疫苗和单克隆抗体(mAb) 的进展使生物药得以快速发展，尤其是近年来。根据Molecules 上的一篇文章，2015 年至 2019 年间FDA 批准的新药品中有 25% 是生物药。也许最近对生物药需求最引人注目的例子是针对COVID-19的信使 RNA (mRNA) 疫苗的快速规模放大和应用。尽管进展迅速，但由于与配方、热稳定性和药物递送相关的并发症，各种挑战对全球采用造成了障碍。

生物药来源于活的有机体，分子量大，一般不能化学合成。这意味着它们易受环境影响，在配制、生产和储存时需要格外小心。由于生物药通常是具有一级、二级、三级和四级结构的大分子，它们的生产也是敏感且昂贵的。虽然生物药通常以液体形式静脉内递送，但液体制剂表现出化学和物理稳定性问题。相反，配制为干粉的生物药更稳定且不易降解，但药品生产商必须考虑保质期稳定性以及哪些赋形剂和制剂条件可以延长保质期。此外，在制剂过程中必须考虑最终产品的化学和物理特性，以适应给药途径。

本文将探讨可以克服生物药制剂和给药挑战的技术创新，特别是对于吸入给药具有显著优势的呼吸系统疾病，以解决生物药规模放大的需求，造福广大患者。

通过口服疗法治疗的呼吸和肺部疾病的一个主要问题是，较少量的药物到达肺部，而全身递送的量较高，这会降低有效性并导致潜在的危及生命的毒性。疫苗就是这样一个生物药例子，当它直接递送到呼吸系统而不是通过全身注射时，可以提供显著的优势并规避口服递送的挑战。肺具有较大的表面积和较薄的外周上皮，因此直接向该区域施用疫苗可以更快地发挥作用。此外，通过吸入直接进入呼吸系统的疫苗可以刺激粘膜表面，这是免疫的一个优势，因为它会在感染部位触发记忆 T细胞免疫反应，从而可以更快地中和病毒并作为传染病的预防策略。

虽然包括疫苗在内的呼吸系统药物的给药是克服口服给药挑战的潜在途径，但疫苗制剂有其自身的挑战，需要适当的开发、生产、分发和储存考虑。虽然疫苗通常在2-8 ˚C 之间冷藏，但理想情况下，它们应该在环境温度下储存，保质期长，以降低储存和分发的成本。敏感疫苗，例如mRNA 疫苗，需要更低的温度来保持活性。然而，液体形式的疫苗不能冷冻，因为这个过程会对混合物产生应激，并可能导致蛋白质形状和功能发生不可逆转的变化。常见的疫苗佐剂，如铝盐，也不能冷冻，需要昂贵的冷链储存才能分发。赋形剂和其它稳定剂可以提高液体疫苗的稳定性，但通过干粉重新制剂提供了更“优雅”的解决方案。

干粉制剂可以提高热稳定性，避免或减少冷链储存的要求；改善直接向肺或鼻输送的气溶胶特性；并为方便的给药途径提供更大的灵活性，所有这些都以较低的剂量进行，从而提高了安全性和有效性。雾化器和定量吸入器以液体形式输送药物，这会使生物药暴露在恶劣的条件下，并给患者带来更长的给药时间，而干粉制剂可以使用标准吸入器鼻内和/或复溶后注射给药。

然而，将生物药制剂成干粉并非易事。为了保持活性和效力，生物药必须保留其物理和化学结构，这带来了具有挑战性的制剂问题。对制剂和递送技术的需求未得到满足，以制造具有雾化特性的生物药，同时保持结构完整性和稳定性，以改善生物药的药物递送。解决这一需求可以改变制药领域并改善数百万接受生物药治疗的患者的治疗过程。

研究表明，干粉的特性有利于空气动力学输送到肺部和其它区域，包括高度多孔性的表面积和小、亚微米和微米级的颗粒。然而，根据药物的形态，在干燥过程中可能会发生物理和化学降解，因此必须仔细考虑技术的选择。生产可吸入药物粉末的技术包括：

• 喷雾干燥 (SD)，或将溶液喷洒到干燥的热空气中。这可用于生产吸入产品，但主要限于对热不敏感的小分子和蛋白质。
• 纳米研磨是提高难溶性药物生物利用度的最常见工艺之一。该过程涉及湿磨或通过冲击分散颗粒，以机械减小颗粒大小并增加表面积，并具有口服、注射和吸入给药的理想特性。增加表面积会提高溶解速率，因此，提高生物利用度，但条件可能会很苛刻。
• 货架冷冻干燥（货架FD）/冻干是生产稳定蛋白颗粒和干粉疫苗的常用工艺。该过程涉及使用称为冻干机的冷冻干燥机来冷冻液体药物并使溶剂升华直至形成粉末。货架FD的一个缺点是粉末必须通过研磨进一步处理以改善颗粒大小和表面积。不幸的是，对于蛋白质，这会引起机械应力，导致降解、粒度分布不均匀和昂贵生物药的低收率。尽管存在这一挑战，货架FD 几乎已专用于对温度敏感的产品，但该过程可能需要数天时间，给生产和分发带来不便。
• 喷雾冷冻干燥 (SFD) 结合了冷冻干燥和传统喷雾干燥的优点，可生产高度多孔的颗粒，这对吸入有优势。SFD 工艺包括通过高压喷嘴将水溶液喷射到液氮上方的冷气体蒸汽中。所得粉末具有高表面积，液滴形状和尺寸可以通过各种雾化喷嘴和喷雾速率进行定制。一些限制是较大的相-液界面和剪切应力，这导致了制剂蛋白质的挑战。此外，通过高压喷嘴雾化液体会导致表面活性蛋白降解和活性丧失。
• 喷雾冷冻成液体 (SFL) 涉及将液体制剂直接喷洒到液体冷冻剂中，这是一种用于产生极低温度的物质。这比 SFD 具有更慢的冷冻速度，从而导致表面积更小，通过降低水吸附的风险来提高稳定性。SFL 生产的蛋白粉具有比 SFD 更好的特性，包括更少的吸附、聚集和变性，以及更高的酶活性。

值得注意的是，SFD、SFL 和货架FD 都避免使用可能使蛋白质变性的热量。尽管这些技术具有优势，但由SFD、SFL 和货架 FD 生产的粉末的特性可能并不适合吸入，尤其是对于生物药，因为这些技术会导致聚集- 蛋白质异常结合成更大的聚集结构 - 导致活性损失。

薄膜冷冻是一种先进的制剂工艺，可以生产亚微米大小的稳定蛋白质颗粒，是克服上述一些挑战的潜在理想选择。该过程可描述为以下步骤：

• 含或不含非活性成分（赋形剂）的药物溶解在溶剂系统中。
• 产品施加于低温冷却表面，通常是不锈钢鼓。这种快速冷冻导致形成冷冻薄膜。
• 冷冻溶剂系统通过升华去除，粉末以高收率收集 - 几乎100%，而 SFD 为 80%。
• 粉末经过加工制成药物，用于通过吸入、鼻内给药、复溶注射或局部皮肤或眼睛进行靶向给药。

薄膜冷冻技术最初是为了改善水溶性差的药物而开发的，与其它用于制备生物药的低温技术相比，它显示出了独特的优势，形成有利于吸入的独特颗粒特性。粉末是多孔的，具有大表面积和低密度，可以雾化以促进输送到肺、鼻子和眼睛。薄膜冷冻具有与SFL 相似的冷却速度，但可以形成高表面积颗粒，这对于吸入疗法是有利的。此外，可以更容易地控制冷却速度。与其它技术相比，薄膜冷冻还被证明可以保持蛋白质稳定性和生物活性，并减少变性。

薄膜冷冻对于疫苗制剂的开发特别方便。使用薄膜冷冻配制的含有铝盐的干粉疫苗重复冷冻和解冻后，在复溶后未显示聚集。薄膜冷冻在高温储存后也能保持药物活性。薄膜冷冻干粉疫苗的免疫原性在高达40 ˚C 的储存温度下储存长达三个月后得以保持。

薄膜冷冻技术正在应用于多种疗法，包括生物药，目前处于临床前和临床开发阶段，并与呼吸系统治疗相关，因为它可以更快地起效并减少全身副作用，从而靶向肺部提供治疗。薄膜冷冻技术可以提供显著优势的一种应用是将干粉mAb 用于 COVID-19。与货架 FD 相比，薄膜冷冻已被证明可以产生更好的mAb 气溶胶特性，并且在体内测试的 mAb 干粉版本成功中和了 SARS-CoV-2 感染并降低了病毒载量。在感染SARS-CoV-2 后 24 小时开始给药时，将薄膜冷冻干粉 COVID-19 抗体递送给受感染的仓鼠会导致病毒载量呈剂量依赖性降低。薄膜冷冻还被用于改善 COVID-19 的非生物抗病毒疗法的递送，包括瑞德西韦和氯硝柳胺，并可能为门诊 COVID-19 治疗提供有希望的替代方案。

近年来的经验教训，包括在快速部署和生产mRNA 疫苗、以预防 COVID-19 的过程中，使得对优化药物制剂、递送、稳定性、给药和分发的创新技术的需求变得显而易见。必须针对不同的给药途径考虑工艺方法和赋形剂，以形成能够克服生物障碍并改善给药的特性。在室温下稳定的非侵入性疗法可以消除对超冷链冷藏的需求并降低物流成本，使药物在全球范围内更容易获得。更加靶向地提供生物药也可以提高这些疗法的疗效，尤其是对呼吸系统疾病的疗效。

虽然干粉制剂提供了一种合理的解决方案来克服生物药液体输送的挑战，但并非所有传统的干粉技术都适用于生物药的制剂和递送。薄膜冷冻技术已成为一种很有前途的颗粒工程技术，用于开发药物干粉，它克服了其它技术在温度稳定性、水溶性和吸收方面的挑战。薄膜冷冻已成功应用于制备蛋白质和生物药的干粉，后者可保持其结构和功能活性，具有最佳的气溶胶性能和改善的热稳定性，克服了冷链储存的限制。其它干粉技术也在不断涌现，包括使用微波能量作为升华热源以实现均匀干燥，以及使用LyoSphere，后者可以形成易于分配的珠体。行业还在研究其它工艺，例如无菌喷雾冷冻干燥、无菌喷雾干燥和辐射能真空技术，以努力克服生物药的制剂和生产挑战

随着研究人员继续推进生物药以治疗疾病，干粉技术的进一步发展对于扩大和改善这些疗法的递送、以更好地支持患者的可获得性、便利性和疗效至关重要。

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原文：A. Feilden, “Material Management and the Impact on Extractables and Leachables," BioPharm International 35 (7) 46–49 (2022).