以下文章来源于闲谈 Immunology ，作者f10

作为适应性免疫的主力军，T细胞激活需要三个信号相协调：

1. TCR抗原识别

2. 共刺激信号

3. 细胞因子介导分化

正常情况下，机体大量的免疫细胞以稳态形式存在，防止免疫系统异常造成自我损伤。

而在自身免疫性疾病中，免疫系统对自身的耐受性受到干扰，信号失调造成T细胞错误激活，使免疫系统无法区分自我与非我，对自身抗体产生免疫反应。

信号1：初级信号异常

抗原识别初级信号的异常改变是自身免疫性疾病发生的主要原因。

抗原信号识别的起始阶段，抗原肽由MHC分子提呈。由于MHC/HLA具有多态性，一些等位基因改变会造成疾病发生，如：

• 1型糖尿病中（T1D）中，HLA-DQβ链57位原本的天冬氨酸被其他氨基酸取代。

• 以及在多发硬化症（MS）中，HLA-DRB1区的MHC-Ⅱβ链是该病的主要风险位点。
  

(B) MHC-Ⅱ等位基因   (C) 异常靶向的自身抗原

而且除抗原递呈外，同源TCR对MHC不同的亲和力也与疾病发生相关。而且若环境中存在高浓度抗原肽，即使TCR对肽的亲和力较低仍能介导疾病发生。

但是MHC和TCR的多态性存在个体化特征，很难作为准确的治疗靶点。

机体正常的信号2（共激活信号）能够放大或阻尼TCR识别的抗原信号，用来防止T细胞异常活化。

TCR的共刺激信号增强、共抑制信号减弱是自身免疫性疾病发生重要原因。

但需要注意的是，部分共刺激信号同样具有免疫抑制效应，如：

• CD28-CD80/86能促进CD25+Treg细胞发育，小鼠CD80、CD86双重缺乏反而加剧了T1D发病。

  
  

• CD27同样也能够促进Treg发育。

  
  

• ICOS同样是抑制性细胞Th2和Tr1分化的重要受体，在动物EAE模型中观察到其表达缺失会加重疾病。

信号1、2激活的T细胞并无对抗病原体的能力，在活化初期由APC分泌的细胞因子才是使T细胞拥有针对下游靶向反应的关键信号。

Th1是引起自身免疫性疾病的主要细胞亚群：

• APC细胞通过释放IL-12，诱导Th1分化介导免疫损伤。

    IL-12 → Th1 → IFN-γ → JAK2 → STAT1

• 由IL-23介导分化的pTh17促炎作用更强，而且也会进一步分化为Th1并分泌IFNγ从而促进疾病进展。

    Th17 → Th1

在自身免疫性疾病患者中，能够检测到Th1和Th17分化增加，以及Th1分泌的IFN-γ水平升高。

针对人类不同Th亚群的疗法

以上三个信号同时也能够促进抑制性亚群分化，如Th2、Treg、Tr1。

因此，药物开发同时靶向这一类细胞将会带来更安全更有效的治疗方法。