以下文章来源于闲谈 Immunology ，作者三花

人类不同T细胞亚群的特征性表面标记

Cell Immunol. 2021

• T_SCM细胞可以在体内启动时直接从注入的naïve T (T_N)细胞中分化；
• T_N和T_SCM细胞，而不是T_CM或T_EFF细胞，能够重建包括T_SCM细胞在内的记忆T细胞亚群的全部异质性；
• T_N和T_SCM细胞之间差异表达的基因只有75个，而T_CM和T_EM细胞则分别为157和226个。

CD8+ T细胞的分化途径

Clin Immunol. 2022

• 表达T_N细胞的特征标记：CCR7+、CD45RA+、CD45RO−、CD62L+、CD27+、CD28+和IL-7RA+ (CD127)；
• 表达记忆细胞的特征标记：CD95+、IL-2Rβ+ (CD122)、CXCR3+和LFA-1+；
• 表达更多的BCL-2、CXCR4
• 较少表达CD38和CD31；
• T_SCM和T_CM细胞之间的差异目前认为归因于细胞群中CCR7+GZMK+PD-1+TIGIT+亚群的比例不同，该类亚群被称为T祖细胞衰竭样细胞。

• 该细胞群中约60%细胞的表型特征不随时间变化；
• 黄热病(YF)疫苗注射后，早期就可检测到YF特异性CD8+ T_SCM细胞，并稳定维持了25年以上；
• 在TCR刺激后，CD8+ T_SCM细胞也能快速反应并产生和释放IFN-γ、IL-2和TNF-α，其效应功能与传统记忆T细胞相似。

• 已知长期治疗的HIV患者体内的CD4+T_SCM细胞可作为细胞HIV-1病毒储存库；
• 成人T细胞白血病(ATL)模型中，CD4+T_SCM细胞可向T_CM和T_EM细胞定向分化，有利于ATL病毒克隆的保存和产生。
• CD4+T_SCM细胞被评价为结肠直肠癌辅助诊断和早期筛查的指标，敏感性和特异性高。

• 间皮瘤小鼠模型：CD8+ T_SCM细胞具有增强的抗肿瘤活性，且对小鼠的治疗效果优于同样间皮素特异性CD8+的T_CM或T_EM细胞；
• 黑色素瘤小鼠模型：移植T_SCM细胞在体内产生了更强的抗肿瘤效果，对肿瘤生长的抑制作用更持久，最终使总生存期(OS)显著提高；

T_SCM分化上下游

Cell Immunol. 2021 

目前研究中的诱导方向包括细胞因子的操纵、微环境中的代谢因子、TCR信号强度以及信号通路的激活或抑制。

Clin Immunol. 2022 Aug;241:109078. Epub 2022 Jul 15. doi: 10.1016/j.clim.2022.109078.

• IL-2被广泛用于ACT的细胞扩增。但同时，IL-2也不可避免地驱动效应子分化，抑制记忆发育，控制特异性抑制受体的表达，从而降低长期抗肿瘤疗效；
• IL-15对T_SCM细胞的增殖至关重要，与其在CD8+ T细胞的内稳态和增殖中的作用一致；
  
• IL-7作为T细胞稳态调节剂，优先保存T_SCM细胞的干细胞样表型；
• IL-7和IL-15在促进T_N/T_SCM细胞增殖方面优于Gsk-3β抑制剂；
• IL-21与IL-7和IL-15协同作用，促进记忆T细胞和naïve T细胞的增殖和存活；
• 在临床前和临床研究中，IL-21和ICBs也被证明是诱导T_SCM细胞表型的可行策略。
  

• 早期的T_SCM细胞生成可能是通过Gsk-3β抑制剂激活Wnt-β-catenin信号通路，下游抑制β-catenin的降解，使β-catenin在细胞质中积累，后者转移到细胞核与TCF-1/LEF1转录因子结合；
• 但是体外实验显示，Gsk-3β抑制同样增加了T_SCM细胞介导的肿瘤细胞毒性；

• 通过与Eomes的调控区域结合，增加自身和IL-2R的表达，从而促进生产分化较低的干细胞样细胞状态和内稳态。
• 小鼠模型显示：TCF-1缺陷的CD8+ T细胞不能在小鼠体内产生记忆前体和T_CM细胞。

• 可使致敏CD4+ T细胞增殖，调节各种Th亚群的分化和应答。
• 体外实验显示：通过与表达Notch配体的基质细胞共培养，iT_SCM细胞是从激活的CD4+和CD8+ T细胞中生成，而非naïve T细胞。
• 与传统的CAR-T细胞相比，Notch诱导CAR-iT_SCM细胞和Foxm1诱导CAR-iT_SCM细胞的通路都具有更强的抗肿瘤潜能。

• 经实验证实，通过MEK抑制来操纵MAPK通路可促进T_SCM细胞的生成；
• 小鼠模型显示，含有不同比例T_SCM细胞的细胞群注射到肝细胞癌小鼠模型后，会产生不同的抗肿瘤作用。T_SCM/T_CM细胞比例较高，则TET₄₉₉细胞增殖较多，这与TCR信号较弱有关；
• 转导了4-1BB共刺激信号的第二代CAR-T慢病毒载体可诱导高水平的T_CM/T_SCM表型；
• TNFRSF中其他T细胞共刺激分子的激动剂，如CD27、OX40、TNFR2、CD40和GITR同样具有此类效果。例如CD40的激活促进了HPV16特异性T_SCM细胞的形成，增强了体内长期抗肿瘤能力，这被认为与Wnt/ β-catenin信号的激活有关，并可能阻止HPV感染向宫颈癌发展。
  

与长时间的刺激相比，CD3 /CD28抗体的短暂刺激为T细胞激活提供了第一和第二信号，为CD8+ T细胞提供了更好的增殖信号。而短暂刺激扩增的CD8+ T细胞具有更丰富的T_SCM亚群，表现出更强的细胞因子生产能力。

小结

T_SCM应用的疾病领域包括：

• 肿瘤：血液瘤研究较多，如B细胞恶性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、Raji-ffLuc淋巴瘤等。实体瘤包括非小细胞肺癌、肾细胞癌和结肠癌等；

• 自身免疫性疾病：选择性耗尽自反应性T_SCM亚群可能是治疗自身免疫性疾病的一种有前途和可行的选择。目前有尝试的适应症包括获得性再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮、镰状细胞病、免疫性血小板减少症(ITP)、1型糖尿病(T1D)和自身免疫性葡萄膜炎等；

• HIV或SIV；

• 其他传染性疾病疫苗：由于T_SCM提供了长期免疫记忆，测量疫苗诱导的T_SCM可能更准确地预测疫苗的有效性。