免疫调节的魔术多面手——AHR
[2021-05-28 14:44:30]
芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR）是一种在细胞内可以结合配体的转录调控因子。正常情况下，AHR存在于细胞质中，与多种伴侣蛋白形成复合物。但AHR在与配体结合后，会通过核孔进入细胞核内并与芳香烃受体核转位因子（Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator, ARNT）形成二聚体。形成的二聚体可以与DNA中的异源响应元件（Xenobiotic response element，XRE）结合，促进下游基因表达。AHR在核内同时也能与其他转录因子结合，从而影响受到结合的转录因子调控的基因的表达。在AHR信号通路调控的蛋白中，细胞色素P450超家族（cytochrome P450）是研究得最透彻的。AHR的激活可以直接引发CYP1A1、CYP1A2等蛋白的表达，而这些酶对芳香族化合物的代谢起着至关重要的作用：不仅负责外源性毒性物质的代谢，也会影响多种药物的生物代谢。不仅如此，近来研究还发现，AHR信号通路对维持免疫系统平衡有着重要的意义。外源AHR激动剂
最早发现的AHR配体属于多环芳烃化合物（polycyclic aromatic hydrocarbons）及其衍生物，其中四氯二苯并-p-二恶英（2,3,7,8-tetracholrodibenzo-p-dioxin, TCDD）是目前效价最强的AHR激动剂之一。这类物质一般来源于生物体外部，长期摄入会造成毒性反应，带来组织损伤且具有高度致癌性。然而在小鼠的急性移植物抗宿主病（acute graft-vs-host disease）模型中，短期TCDD处理能够产生具有免疫抑制能力的类Treg细胞亚群，这个现象是依赖于AHR的表达。在小鼠感染流感病毒的模型中，TCDD处理激活AHR通路后降低了具有细胞杀伤功能的CD8+ T细胞反应，导致CD8+ T细胞的表观遗传学谱与基因表达谱发生类似耗竭CD8+ T细胞的变化。在一个小鼠系统性红斑狼疮的模型中，TCDD处理降低了白蛋白尿、血清中抗DNA抗体及总IgG抗体浓度，整体减轻了自身免疫症状并降低了死亡率。内源AHR激动剂
除了外源激动剂外，研究人员还发现AHR有许多内源性激动剂。
其中，必需氨基酸之一的色氨酸可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）以及色氨酸2,3-双加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO）生成犬尿氨酸（kynurenine），犬尿氨酸本身就有一定的AHR激动剂活性，同时犬尿氨酸还会进一步代谢成犬尿喹啉酸（kynurenic acid）、黄尿酸（xanthurenic acid）等具有更强效价的AHR激动剂。另外，色氨酸还可以通过氧化反应生成效价非常强的AHR激动剂ITE（2-(1’H-indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester），或者通过UV光照生成FICZ（6-formylindolo[3,2-b]carbazole）。从白塞氏综合征（Behçet’s disease）病人血液中搜集的单核来源树突状细胞经过ITE或FICZ处理后会下调共刺激分子表达，降低脂多糖引发的炎症因子（如IL-6，TNF-a等）的分泌。然而在小鼠的实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型中，FICZ处理激活AHR后导致了分泌白介素22的TH17细胞的增殖以及白介素22分泌的增加，最终加重了病变。有趣的是，在EAE模型中，TCDD的处理会激活Treg细胞的免疫抑制作用，从而对病变起到保护性作用。这说明不同AHR激动剂在特定条件下可能体现出不同的生物学反应，增加了研究的复杂性，但同时也扩展了AHR信号通路免疫调节的可能性。其他来源AHR激动剂
生物体内还有一个重要的AHR激动剂来源：共生菌群。大肠杆菌（Escherichia coli）产生的色氨酸酶（tryptophanase）可以将食物来源的色氨酸分解成吲哚类物质，然后在肝内被转化成AHR的激动剂硫酸-3-吲哚酚（indoxyl-3-sulfate, I3S）。而滋养节杆菌（Arthrobacter pascens）、梭状芽孢杆菌（Clostridium sporogenes）及罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）等可以将色氨酸转化成吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid, IAA）、吲哚-3-甲醛（indole-3- aldehyde, I3A）等AHR激动剂。肠道内菌群产生的I3A能够通过激活AHR使肠内黏膜3型先天淋巴样细胞（type 3 innate lymphoid cells）分泌白介素22，维持肠内菌群平衡。除此之外，食物尤其是十字花科植物来源的硫代葡萄糖苷（glucosinolates）会水解成吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol, I3C）及吲哚并[3,2-b]咔唑（indolo[3,4-b] carbazole, ICZ）等AHR激动剂。这些激动剂对AHR信号通路的激活对维持小肠上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes, IELs）的稳定有着重要作用，从而维持上皮细胞的增殖，控制炎症反应。在硫酸葡聚糖钠盐（dextran-sodium-sulfate）引发的结肠炎模型中，食物来源激动剂对AHR的激活可以减轻炎症，降低病变严重程度。结语
AHR作为细胞感知外界环境的一个感受器，在屏障细胞及部分免疫细胞中都有高表达，而AHR信号通路在免疫系统调节过程中也被证明是一个关键的信号通路。AHR激动剂已经在一些代表性的自身免疫疾病模型中（包括系统性红斑狼疮、白塞氏综合征、多样性硬化、炎性肠病等）显示出作用。同时由于AHR激动剂的多样性以及不同激动剂产生的不同效应，为靶向激活AHR信号通路的药物设计带来更多的可能性。
Dermavant Sciences公司针对银屑病的药物tapinarof已经被FDA批准上市。Azora Therapeutics公司针对溃疡性结肠炎的药物ATI-177以及针对化脓性汗腺炎与银屑病的药物AT-193已经进入临床I期，Resolvex Pharmaceuticals公司针对特异性皮炎和银屑病的药物RLV-102也处于临床前的阶段。我们期待未来可以有更多靶向AHR的免疫调节类药物成功问世。
