本文内容来自FDA专家报告，关于细胞/基因治疗产品的CMC挑战，包括研发和生产过程。

随着临床的发展，产品质量不断得到保证

☉ 实现完整的cGMP

☉ 工艺、分析鉴定、验证

☉ 建立适当的放行标准

☉ 有限的制造经验：

生产的批次不多

多轮工艺变更

☉ 有限的工艺测试：

工艺变量和关键工艺参数（CPP）未知

☉ 有限的产品特征：

关键质量属性（CQA）未知

有限的产品和工艺相关杂质知识

☉ 有限的分析开发（效力、纯度）

☉ 收集的有限产品稳定性数据

• 应对制造问题或污染问题

• 试剂或材料不再可用或供应不足

• 细胞库已过期或耗尽

• 根据新的科学或临床信息提高产品质量

• 转向更现代化、更高效或更精简的流程

• 降低成本

• 产品生命周期的任何时间点都可能发生变化，但需要确保变更不会对产品质量产生负面影响

• 试剂、原料、组分、制造设备

• 制造工艺

改变悬浮培养物

改变刺激方法

改变纯化程序

• 制造规模

• 制造场所

• 配方

缓冲液（冷冻保存、冻干）

浓度

•改变分析测试程序

•当对生产工艺进行变更时，申办方通常会评估产品的相关质量属性，以保证变更不会对药品的安全性和有效性产生不利影响的。

•如果制造商能够通过分析研究提供可比性保证，则产品可比性的确定可以仅基于质量考虑。当质量数据不足以建立可比性时，非临床或临床研究的额外证据是可以考虑的。

• 进行风险评估，评估变更的影响

• 评估与产品质量和安全相关的属性，以及最有可能受变更影响的属性

• 用适当、稳健的统计方法，为评估的每个属性的可比性预先定义验收标准

• 建议在启动BLA的临床研究之前进行变更

☉ 如果在开发后期引入变更，可比性研究的难度将显著提高

☉ 如果分析可比性研究数据不足以建立可比性，可能需要额外的临床前和/或临床研究来证明可比的安全性和有效性。

•有限的制造经验：

-生产的批次不多

-没有足够的保留或测试样本可用

•有限的过程中测试：工艺变量和CPP未知

•有限的产品特性：CQA未知，产品和工艺相关杂质未得到很好的表征

•有限的分析开发（例如纯度、效力）

-分析不合格或不稳定

-未建立或充分表征参考标准

• 在早期开发过程中探索

-在开发早期报告结果

-为后期研究选择相关测试

• 评估CQI的多种方式

-分析矩阵

-正交方法

-稳定性指示

•未捕获关键产品属性（关键质量属性）规范

•与制造经验不一致的标准

•缺乏支持性数据或基本原理

•仅测量想要的，而不是不想要的

•为非常广泛的范围设置的标准

-可能会增加临床试验的可变性

-可能会使鉴定分析和工艺更加困难

•对数据的曲解或过度解释

•作用模式可能不完全清楚

•释放试验的时间限制

•可供试验的材料有限

•参考标准品和对照品的可用性有限

•基于细胞的分析可能高度多变

•分析方法的变化-评估分析的差异（输出、灵敏度、参考材料等）

•分析转移或添加测试点-证明结果在不同点之间具有可比性

•在测定结果之间建立可比性/相关性

•也可能影响稳定性研究

•仔细评估原料药和药品中成分（残留物、赋形剂等）的干扰。

•包括稳定性指示分析

•使用新的敏感技术来表征在应激/加速条件下储存的CGT产品

•设备兼容性研究

-应包括产品强度、含量和效力的测量

-收集用于临床的产品剂量、设备和条件等数据

• 临床评估的CGT产品数量达到了历史最高水平

• CGT产品是复杂的生物制品，需要对生命周期管理进行预先考虑，尤其是那些处于加速开发中的产品。

• 产品和工艺表征和分析开发应尽早开始，并在整个产品生命周期中持续进行

☉ 以开发稳健的制造流程

☉ 识别产品CPP和CQA

☉ 以帮助建立产品可比性。

• 在CGT产品的生命周期中，预计会出现工艺和分析测试变更

☉ 提前计划，尝试在产品开发早期解决潜在的CMC问题

☉ 必要时，进行全面、精心设计的可比性研究

参考文献

https://www.casss.org/detail-pages/resource/cmc-challenges-during-accelerated-development-of-human-cell-gene-therapy-products---a-cber-perspective