2009年，研究人员首次在小鼠模型中描述了虚拟记忆T细胞（TVM），将其描述为CD8+T细胞的一个特异性半分化亚群，未经历抗原刺激，并具有中枢记忆表型特征。小鼠中发现的表型为：CD44hi CD62L+ CD49dlow；后续在人体中发现的表型为CD45RA+杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）/NKG2A+。作为人体中一种KIR+CD8+自我反应性T细胞(TSR)亚群，TVM可选择性抑制自身免疫性或感染性疾病中的致病性自我反应性CD4+ T细胞。其功能与先天性T细胞、NK样CD8+T细胞和记忆性T细胞等亚群相似。Tvm细胞、先天T细胞和记忆T细胞的功能特征比较
doi: 10.1126/sciimmunol.abg9433. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34855456.
在人体中，超过90%的TVM细胞对KIRs和NK细胞受体呈阳性反应，这些受体在CD8+ TSR细胞上可能有较多表达。在小鼠中，TVM细胞倾向于对自身抗原具有高度亲和力的TCR克隆型。此外，TVM细胞与新发现的人类KIR+CD8+ TSR细胞有一些其他共同的特征：(1)约占健康成年人的外周血中CD8+ T细胞的5%，并随着年龄的增长而增加；(2)对细胞因子敏感，高水平表达细胞毒性和NK细胞相关分子；不过，TVM细胞在引发自身免疫性疾病方面不如真正的记忆细胞，因为TSR细胞中的TCR下游信号通路可能受到严格的抑制。因此，有必要进一步明确CD8+TSR细胞的特征，统一命名。最近的研究表明，TVM细胞的表型和功能受其独特的代谢特征的影响，表现出一种独特的效应-记忆混合代谢谱，并且可利用糖酵解和氧化磷酸化。相较初始T细胞和真实记忆T细胞，TVM细胞的备用呼吸能力(SRC，反映细胞的线粒体储备能力)为三者中最高。其SRC水平与IL-15敏感度和Bcl-2表达相关，因此可用于反映TVM细胞的功能和生存能力。这些代谢特征不随年龄增加而消失，且随年龄增长带来细胞功能衰老而形成数量上的积累。不过目前相关结果尚处于小鼠模型实验中，并未验证人体内TVM细胞的代谢特征。此外，TVM细胞既具有先天的适应性免疫特性，又能响应各种细胞因子的刺激，分泌高水平的IFN-γ和GZMB，能发挥快速效应功能，适应组织损伤等条件。这些特征使其可能在各类疾病中扮演重要作用。已有研究发现，在慢性HIV-1感染患者中，TVM细胞的显著扩增与IFN-α和IL-15水平的升高有关。在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的患者中可见，TVM细胞的出现频率（frequency）与病毒库的大小之间存在显著的负相关。这表明或许能够通过评估ART患者的TVM细胞来反应残留的HIV复制数量。SIV恒河猴模型中，研究人员发现与TVM细胞功能高度重叠的细胞群可以消除SIV感染的CD4+ T细胞，从而验证了和HIV-1患者体内相同的直接抗HIV作用。TVM细胞分泌CCL5的能力与HIV-1 DNA和细胞相关的未拼接RNA水平呈负相关。在体外病毒抑制实验中，TVM细胞由CCL5介导抑制HIV-1感染细胞，从而进行扩增，基于完整的功能性，对残余的HIV复制病毒施加关键的免疫压力。此外，在治疗后的控制阶段可见，HIV特异性CD8+ T细胞的功能明显减弱，因此推断，TVM细胞可能是CD8+ T细胞介导控制病毒反弹的关键效应因子。这一假设尚待进一步研究，在HIV感染下是否存在抑制TVM细胞功能的调控因子，以及如何利用TVM细胞的特别功能来实现进一步控制病毒库，实现HIV的功能性治愈。老年人体内的TVM细胞积聚尤为明显。随着先天T细胞和抗原特异性记忆CD8+ T细胞的减少，TVM细胞比例明显增加。在老年个体中，TVM细胞对TCR的反应减弱，在抗原肽的刺激下发生凋亡，而在IL-15等细胞因子的刺激下可以避免凋亡。TVM细胞除了具有杀伤功能外，还具有抑制T细胞反应和增殖的免疫调节功能。有研究表明，TVM细胞在衰老过程中保持不对称分裂能力，表明其比先天T细胞保留了更多增殖能力。同时，在控制自身免疫时，只有致病性T细胞是目标，识别外源性抗原的免疫细胞不会受到的伤害。TVM细胞的主要作用可能是在感染过程中控制活化的自反应T细胞，补充Treg细胞介导的外周耐受。因此，从自身免疫性疾病的多项研究结果来看，TVM细胞的作用可能是双向的：它可以限制细胞毒性免疫细胞造成的组织损伤，但过度激活TVM细胞也可能会阻碍免疫系统对病原体的有效清除。一些研究集中在TVM细胞在抗肿瘤免疫中的作用。多种肿瘤细胞下调MHC-Ⅰ表达，限制了抗原特异性CD8+ T细胞的杀伤能力，而TVM细胞由于TCR反应较弱，自然免疫反应更强，可以特异性杀伤MHC-Ⅰ下调的肿瘤细胞。最近，在肿瘤组织中发现了一类先天杀伤T细胞，它们与TVM细胞高度相似，具有增强的组织驻留能力和响应癌细胞表达的IL-15的能力，从而激活抗瘤功能。
Cell Mol Immunol. 2022 Aug 3.doi: 10.1038/s41423-022-00900-2通过细胞因子(如IL-15、IL12、IL-18)对TVM细胞进行旁观者激活，可在各种类型的微生物感染中发挥作用。研究证明CD8+ T细胞上的KIRs不仅是TVM细胞介导的HIV感染的标志物，还是其功能受体。由于HIV复制下调了CD4+ T细胞上的MHC-Ⅰ，抑制了KIR介导的控制，从而使这些细胞对TVM细胞敏感。因此，阻断KIR能够增强病毒对TVM细胞的抑制作用。KIR+CD8+ T细胞介导的自我反应性致病性CD4+ T细胞的杀伤依赖于经典和非经典的MHC-Ⅰ分子，通过细胞-细胞的方式接触，从而加强了同源自我抗原的潜在识别。这些抗原可能与新抗原完全不同。其原理一种可能是来自警报蛋白的多肽激活了它们的同源TCR。另一种解释可能是镶嵌抗原的异位表达。髓胸腺上皮细胞(mTECs)上自体抗原的产生和呈递严格受AIRE和谱系定义转录因子的调控。由于AIRE也被报道在外周组织和器官中被激活，因此改变的细胞可能会异位表达本应仅限于mTEC的嵌合抗原，从而导致抗原驱动的TVM细胞激活。综上所述，TVM细胞具有自反应性、功能保守性，并依赖于各种特定的效应机制来抵御多种疾病状态。未来的研究需要更好地表征不同条件下的TVM细胞及其类似亚群，如衰老、自身免疫性疾病、肿瘤和传染病。 
