小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC一线标准化疗方案疗效有限，而一线免疫+化疗联合疗法可以显著延长患者生存期（中位总生存期OS：12.9个月VS 10.5个月）。但是随着用药线数的增加，患者的生存期不断降低（1L mOS为12-13个月；2L mOS为约为8.5个月；3L+ mOS为约为5个月），并且患者病情复发没有有效的治疗方法。在刚刚召开的2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会，安进公布了AMG757治疗SCLC的最新临床数据，Ⅰ期临床数据表明AMG757具有较好的疗效和安全性。

AMG757由Amgen公司开发，该抗体采由Amgen公司的新一代双抗平台HLE BiTE,与上一代BiTE平台相比，HLE BiTE分子中含有增加半衰期的Fc。AMG757分子结构如下图。抗体靶向小细胞肺癌表明的DLL3分子和T细胞表明的CD3分子，CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T 细胞并作用于表达有DLL3分子的癌细胞，从而达到治疗的目的。

DLLs（Delta-likeligands，DLL1，DLL3和DLL4）是Notch信号通路的配体，在肿瘤中多处于不受控制的状态，并且影响肿瘤的生长，肿瘤血管和肿瘤免疫。Notch信号通路是人类进化中比较保守的一个信号通路，其主要通过细胞与细胞之间相互作用控制细胞的进程。在哺乳动物中，Notch有四个受体表达（Notch 1-4）,5个配体表达（DLL1，DLL3，DLL4和Jagged1,Jagged2）。Notch受体在高尔基体中酶切后被转运到细胞表面并形成跨膜异元二聚体。当与临近的细胞上的Notch配体相互作用后，Notch配体细胞内的部分被酶切，并导致Notch细胞内结构域（NICD）从细胞上释放，随后进入细胞核中并结合到DNA结合蛋白CSL（CBF-1），CBF-1随后招募MAML（Mastermind-likeprotein）并激活转录Notch 靶向的基因，包括Hes和Hey家族。

DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中的表达：研究表明，DLL3在超过80%（69/84）的SCLC患者肿瘤细胞中高表达，并且在肿瘤的细胞膜和细胞质中都高表达；但是，在少量正常组织中正常表达（一般在胞内少量表达）。在临床研究中表明，SCLC上的DLL3的高表达与患者的生存期呈现负相关，即DLL3表达量越高，患者的生存期越低。同时，研究发现DLL3可以在SCLC患者的血液样本和循环的癌细胞（CTC）中检测到，并且CTC检测阳性的患者生存期较低。因为DLL3在SCLC中的高表达，所以现在多数靶向DLL3的抗体多数用于治疗SCLC。

安进本次公布的临床数据来源于AMG757单药治疗复发/难治SCLC的Ⅰ期临床剂量爬坡实验，该临床实验主要是观察AMG757 的安全性，耐受性并获得MTD和PR2D。其剂量为0.003-100mg,静脉注射给药，每两周给药一次，同时包含了剂量扩增实验。

入组患者：该临床实验共入组106位患者，其中28%的患者接受过一线治疗，42%的患者接受过二线治疗，30%的患者接受过3线及3线以上治疗；患者在入组前平均接受过2线治疗，并且49%的患者接受过PD-（L）1的治疗。

疗效：在截至日期前（2022年6月15日），患者的平均随访时间为8.5个月 (0.2–30.7)。已经确定的客观缓解率（ORR）为23%，其中2位患者为CRs，22位患者为PRs。37%的患者肿瘤体积减小超过30%，疾病控制率为52%。

患者对AMG757治疗的平均响应时间为1.8个月（1.2–7.4）；患者的mDOR为13个月（95% CI: 6.2, 14.9）；在截至日期前，24位响应患者中11位患者持续接受治疗（包括两位完全缓解的患者）。

OS方面，到截至日期时，AMG757单药治疗的mOS为13.2个月(95% CI: 8.8, -)

安全性：56%的患者接受治疗后发生CRS反应（多数出现在治疗的第一个周期），其中绝大多数为1级反应，仅一位患者出现3级CRS反应；53%的患者出现治疗相关的神经学相关副反应，其中多数为1级反应（味觉障碍或者头疼），7位患者出现3级以上反应。16%的患者出现嗜中性白血球减少症，其中9%为3级及以上反应。

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，目前的治疗手段为化疗或者化疗与免疫治疗联合。在靶向治疗方面，还没有相关药物获批上市造福患者。AMG757作为最早进入临床的双特异抗体，其在复发/难治SCLC中展现了良好的疗效及安全性：ORR为23%，37%的患者肿瘤体积减小超过30%，疾病控制率为52%，mOS为13.2个月。

DLL3靶向疗法开发方面，据umabs数据库显示，目前已经有13款药物在开发，其中位于临床的都是双特异抗体，包括Harpoon的HPN328，BI的DLL3/CD3双抗都位于临床Ⅰ期。