1899年阿司匹林上市后开启了化学药物治疗时代，1982年重组人胰岛素上市后开启了生物药物治疗时代，而2017年世界上第一个细胞免疫疗法Kymriah获批上市，真正开启了细胞免疫疗法的新时代。细胞免疫疗法包括CAR-T、TCR-T、TIL、NK等多个赛道，都在火热的研究中，今天我们来谈一谈其中的一个赛道NKT。

自然杀伤T（Natural killer T，NKT）细胞是一种非MHC限制性T细胞系，与T细胞和NK细胞具有相同的形态学和功能特征。分为I型NKT细胞和II型NKT细胞，I型NKT细胞（iNKT细胞）是人NKT细胞的主要亚型，在人体内表达Va-24和Ja-18链，可通过识别CDId分子提供的糖脂抗原转化为成熟的iNKT细胞。a-galcer是iNKT细胞的经典配体之一，它有助于激活iNKT细胞产生大量的免疫调节因子和肿瘤杀伤细胞因子，如穿孔素、颗粒酶。此外，iNKT细胞分泌的许多细胞因子对DC成熟和aßT分化具有强大的影响，将iNKT细胞与适应性防御联系起来。因此，iNKT细胞被认为是先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。

来源：Translational Oncology杂质

NKT细胞于1986年被发现，在很长时间里并没有得到重视，直到近些年因NKT细胞的独特性才被重视，如iNKT细胞虽然在血液中含量很少，但却可以迅速分泌大量细胞因子、iNKT细胞可以消除TAM、iNKT细胞不局限于多态人类白细胞抗原（HLA）的特性，使CAR-iNKT成为异体基因治疗非常好的方向等。近些年来很多研究团队也布局于该领域，积累了一定的研究数据，研究数据证实了iNKT细胞对各种恶性肿瘤的抗肿瘤疗效及开发现成疗法的潜力，基于此很多国际生物医药公司开始布局该领域，开发iNKT细胞产品。

KUR-501

KUR-501是一种用嵌合抗原受体(CAR)修饰的自然杀伤T（NKT）细胞的自体产物，靶向GD2，KUR-501也被设计用于通过分泌细胞因子IL-15来解决当前CAR免疫细胞治疗的关键局限性，IL-15在非临床研究中显示可以增加CAR-NKT细胞的持久性，并提高其在免疫抑制肿瘤微环境中的疗效。KUR-501治疗R/R高危神经母细胞瘤患者的I期临床研究（NCTO3294954）正在开展，2021年1月Kuur Therapeutics公司公布的临床研究结果显示：10例可评估患者中，出现1例CR（完全缓解）和1例PR（部分缓解），3例患者SD（疾病稳定）。肿瘤活检显示所有剂量组的CAR-NKT细胞均有迁移至肿瘤位置。安全性总体良好，有1例2级细胞因子综合症（CRS），未出现免疫效应器细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

KUR-502

KUR-502是同种异体CD19 CAR-NKT疗法，针对复发/难治性淋巴瘤和白血病。I期临床ANCHOR部分数据显示，在2例可评估患者中，使用最低剂量1×107 cells/m²，观察到1例CR和1例PR。CR的患者在输注后4周观察到PR，在随后12周转化为CR，期间未接受额外治疗，该患者在输注后5周的淋巴结活检显示，有活性同种自体CD19 CAR-NKT细胞。PR的患者此前则接受过同种自体CAR-T治疗并失败。安全性上目前未观察到CRS，ICANS和GvHD。

Appia Bio凭借其ACUA技术平台，利用嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）基因工程的淋巴细胞发育生物学，从造血干细胞（HSC）生成CAR-iNKT细胞。这一技术由加州大学洛杉矶分校的Lili Yang博士实验室开发，该平台为提高其细胞疗法的疗效和安全性、简化制造和现成可及性提供了潜力。Lili Yang博士2021年在Cell Reports Medicine杂质上发表的文章报道了其采用HSC生产iNKT细胞其生产量可以达到万亿级，而且实现了99%以上的HSC-iNKT细胞表现为CD4-CD8+/-(CD8 SP/DN)表型，基本不包含内源性人类iNKT细胞中存在的CD4+CD8-(CD4 SP)群体，而目前多篇文献已经报道CD8 SP/DN人类iNKT细胞被认为是iNKT亚群中抗肿瘤活性最强的亚群，是癌症免疫治疗的理想选择。

来源：Cell Reports Medicine杂质

2021年8月5日，吉利德（NASDAQ：GILD）旗下子公司Kite与Appia Bio共同宣布达成一项合作和许可协议，将合作研发利用造血干细胞（HSC）的工程化同种异体细胞疗法，用于治疗血液相关恶性肿瘤。在此次合作中，两家公司将基于Appia Bio的ACUA技术平台，以开发嵌合抗原受体-恒定自然杀伤T细胞（CAR-iNKT），用于同种异体细胞治疗。Kite负责提供工程嵌合抗原受体，Appia Bio则利用该类受体改造两款源于HSC的CAR-iNKT候选疗法，并负责相关临床前和早期的临床研究。两家公司的强强联手必然会推动该公司CAR-iNKT产品的快速开发。

MiNK Therapeutics成立于2017年，总部位于纽约，是一家临床阶段的生物医药公司，致力于开发潜在“first-in-class”的新型工程化iNKT细胞疗法和双特异性iNKT细胞接合器（cell engagers）平台，以治疗具有高度未满足需求的癌症和其他免疫介导的疾病。自成立以来，该公司已建立了天然的和工程化iNKT细胞疗法管线，拟开发用于实体瘤、复发或难治性多发性骨髓瘤、移植物抗宿主病（GvHD）、新冠肺炎继发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

来源：MiNK官网

MiNK Therapeutics公司进展最快的产品为AGENT-797，是一种即用型、同种异体的在研天然iNKT细胞疗法，目前正处于多个I期临床试验阶段。目前，AGENT-797治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验正在进行中。2021年8月，美国FDA批准AGENT-797作为单药治疗或与检查点抑制剂联用治疗实体瘤患者的临床试验，此外，MiNK还在推进下一代同种异体工程化iNKT细胞疗法的研发，包括靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-iNKT疗法，及靶向肿瘤基质成分的CAR-iNKT疗法，但均是处于临床前研究阶段。

除了一些国外公司布局该领域外，国内厚朴生物科技及西安国际医学等公司也布局了该领域，但目前都处于前期研究阶段。

除了一些公司开发iNKT产品以外，一些实验室也在开发该产品，如帝国理工学院的科学家们研究发现CAR 19-iNKT比CAR-T能更有效地清除癌细胞；京都大学iPS细胞研究所等组成的研究小组宣布，已成功从人的iPS细胞（多功能干细胞）中，制造出可攻击癌细胞的iNKT细胞；休斯顿德克萨斯儿童医院的研究人员用CAR-NKT细胞治疗神经细胞瘤；首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤内科主任闾军教授采用iNKT治疗肝癌的临床研究等等。

虽然目前有企业布局iNKT赛道，文献报道的iNKT研究也较多，但从iNKT的整个赛道来看，iNKT整个行业还处于早期阶段，技术相对都不成熟，从进展速度来看，目前进展最快的是Athenex公司和MinK Therapeutics公司，但笔者更看好的是Appia Bio公司和Kite公司合作后所开发出的后续产品，笔者认为目前Appia Bio公司在iNKT培养方面已经处于国际前沿水平，与Kite公司的进一步合作，基于Kite公司的CAR平台，将会进一步提升该公司产品的技术水平。

目前iNKT的整个行业相对于NK、CAR-T、TIL及TCR-T来说落后很多，但iNKT细胞在抗肿瘤方面有其自身的优势，如激活的iNKT细胞可通过直接裂解肿瘤细胞、抑制肿瘤微环境(TME)中的抑制细胞、促进肿瘤靶向免疫记忆等四种机制提供抗肿瘤免疫，以及NKT细胞不局限于多态人类白细胞抗原(HLA)的特性，使CAR-iNKT成为异体基因治疗非常好的方向等优势，使iNKT细胞在肿瘤治疗领域具有很好的优势，因此，笔者认为现阶段在肿瘤细胞免疫治疗其他赛道布局企业及研究团队较多的情况下，在iNKT领域布局是一个比较好的选择，但布局iNKT领域对于企业及研究团队来说也存在很大的挑战，如iNKT细胞的扩增数量不足、采有现有手段扩增的iNKT细胞疗效不足等，需要企业和研究团队潜心研究攻克技术难关。

参考资料

1、Yan-Ruide Li, Yang Zhou et al. (2021). Development of allogeneic HSC-engineered iNKT cells for off-the-shelf cancer immunotherapy. Cell Reports Medicine.

2、Athenex公司等公司官网

3、Yilin Liu et al.(2022).iNKT: A new avenue for CAR-based cancer immunotherapy .Translational Oncology.

4、Adam Nelson, Jordan D. Lukacs and Brent Johnston .(2021).The Current Landscape of NKT Cell Immunotherapy and the Hills Ahead.Cancers.