来源：细胞治疗前沿、BIG专栏
近年来，免疫细胞治疗技术发展迅速，已成为继外科手术、药物治疗、放射治疗后最有前景的癌症治疗技术之一。与此同时，在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T疗法无疑是独占鳌头。目前，已有基于CAR-T疗法的7款药品在血液肿瘤中获批，确立了CAR-T疗法在多种血液恶性肿瘤治疗中的地位。同样，CAR-T疗法在实体瘤治疗领域也存在着巨大的临床需求，让人期待的是，已有越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T细胞疗法用于实体瘤，其关键点就是实体瘤靶点的选择。随着CAR-T实体瘤领域的潜力靶点相继亮相，全球的科学家都在快马加鞭的研发，希望CAR-T在实体肿瘤中也发挥强劲的抗癌效果。今天，我们来盘点一下CAR-T细胞治疗实体瘤“明星靶点”！（排名不分先后）
来自药渡的数据显示，已有热门的Claudin 18.2、GPC3、MSLN、HER2、EGFR等CAR-T靶点治疗实体瘤的临床项目。从全球来看，CAR-T在实体瘤的研发还处于比较早期阶段。大量科研工作者与药物研发专家正在积极探索，尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗。针对这些热门的CAR-T实体瘤潜力靶点，越来越多的国内外生物医药公司已开始布局，包括诺华制药、美国贝勒医学院、Atara Biotherapeutics、Cellectis、上海医药集团、上海科济生物医药、南京传奇生物等。
众多生物医药公司布局CAR-T实体瘤治疗 数据来源：药渡
热门CAR-T疗法在实体肿瘤领域“明星靶点”数据来源：药渡
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Claudin 18.2
CLDN18.2是膜上皮紧密连接蛋白Claudin18(CLDN18)的剪接变体，已被鉴定为一种很有前途的靶向的生物标志物。CLDN18.2在正常组织中的表达谱受限，仅在胃粘膜紧密连接的超分子复合物中表达。而在恶性转化后，细胞极性的变化导致CLDN18.2表位的暴露，适用于靶向治疗。除胃癌外，CLDN18.2在各种原发肿瘤和转移癌中异常表达，包括胰腺癌、胆道癌、卵巢癌和肺腺癌。
科济药业自主研发的CT041在中国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/II期临床试验（NCT04581473），在美国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验（ NCT04404595）。
2021年欧洲肿瘤内科学会大会（2021 ESMO）进行口头报告，36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。
目前共有7款 Claudin 18.2 CAR-T临床药物项目。3款Claudin18.2 CAR-T实体瘤治疗处于临床阶段，分别来自科济生物医药（上海）有限公司、上海东方医院、南京凯地生物科技有限公司。
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MSLN
间皮素（Mesothelin，MSLN）是细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，因此MSLN被认为是CAR-T细胞治疗实体瘤的一个潜力靶点。2021年11月12日，法国Cellectis公司在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上宣布了靶向MSLN治疗胰腺癌、间皮瘤的同种异体CAR-T细胞候选产品UCARTMESO的第一个临床前数据，研究利用免疫缺陷间皮瘤模型小鼠评估TGFβR2敲除的MESO CAR-T细胞的体内活性，结果显示，在所有接受CAR-T治疗的小鼠中观察到肿瘤消退和生存率增加。此外，国内自主研发的针对全新靶点MSLN的临床试验，用于治疗复发难治上皮性卵巢癌已经正式开始招募患者。因此，MSLN CAR-T也是实体瘤治疗研究领域的重点方向。
目前有7款MSLN CAR-T临床药物项目。5款即将进入临床阶段，涉及的医药公司有国内的上海科济生物、南京传奇生物科技有限公司，以及国外诺华制药、Cellectis等。
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GPC3
GPC3由580个氨基酸组成的65kD蛋白，在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，但在成人中很少表达，除了胎盘。但是在多种肿瘤中表达，肝细胞癌(HCC)、卵巢透明细胞癌、黑色素瘤、肺癌鳞状细胞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、卵黄囊瘤和一些儿童癌症。GPC3是实体瘤非常理想的靶点，基于此，多种免疫治疗（包含CAR-T）在开发。
值得一提的是，这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球第一个临床试验。这项研究表明，晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T细胞治疗耐受性良好、基本安全可控，无患者出现脱靶毒副反应，并初步显示出较好的临床获益。因此，GPC3作为HCC的重要靶点，其CAR-GPC3 T细胞治疗的前景不容小觑。
Front.Oncol. 9:248
目前有8款GPC3 CAR-T临床项目。6款即将临床一期，涉及的医药和科研院包括上海科济生物、南京传奇生物、贝勒医学院等。
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HER2
HER2的致癌潜力已在多种人类恶性肿瘤中得到证实，尤其是在乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌等。在这些癌症中，HER2激活的主要机制是HER2基因扩增，导致HER2蛋白在细胞膜上完全过表达。此外HER2的基因突变也是关键因素之一。
目前有12款HER2 CAR-T临床项目。2款处于临床二期，来自Aurora Biopharma公司。
5
EGFR
表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，在约50%的成人原发性胶质母细胞瘤（GBM）中存在基因扩增和/或突变，使其成为靶向治疗的有吸引力的候选基因。国内，曾有报道，利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。2020年，在国际著名期刊Clinical & Translational Immunology上刊发研究，首次证明了EGFR是三阴性乳腺癌（TNBC）的一个免疫治疗靶点，该研究团队成功设计了靶向EGFR的新型CAR-T细胞（EGFR CAR-T），并且在体外和体内评估了EGFR CAR-T对TNBC的疗效，实验结果显示，EGFR CAR-T细胞在体外对TNBC细胞生长具有强效和特异性的抑制作用，此结果在体内异种移植小鼠模型中得到进一步证明，具有最小的肿瘤外细胞毒性。因此，EGFR CAR-T实体瘤有望成为三阴性乳腺癌研究治疗提供了新的方向。
目前有4款EGFR CAR-T临床项目。涉及研究单位包括深圳市第二人民医院、广州百暨基因科技有限公司，以及Seattle Children'S Hospital等。
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PSMA
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型膜糖蛋白，作为前列腺癌的肿瘤相关抗原在前列腺癌领域被研究了30年。目前有10项临床试验注册，其中6项来自于深圳市免疫基因治疗研究院。目前尚未有公开的文献发表相关临床数据。
CAR-T大佬Carl H. June基于前期研究，注册了NCT03089203（CART-PSMA-TGFβRDN Cells forCastrate-Resistant Prostate Cancer）。在其临床前研究论文中评论了，由MemorialSloan Kettering Cancer Center进行的临床研究（NCT01140373）“自2010年以来，该anti-PSMA CART，持久性有限，没有观察到患者应答”（文献6）。
CART-PSMA-TGFβRDN小鼠模型数据（文献6）
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EGFRvIII
EGFRvIII是EGFR最常见的突变，不存在于正常组织，发生在25-64%的胶质母细胞瘤。EGFRvIII增强肿瘤发生，增加肿瘤细胞运动能力，对化疗等产生耐药。
可以检索到11项临床，2项由Gary Archer Ph.D., Duke University注册的临床（NCT03283631，NCT02664363），因为经费等已经终止。NCT02209376终止，改为联合治疗。目前尚有8项临床在开展。
由National CancerInstitute (NCI) 的Steven Rosenberg, M.D 开展的NCT01454596，结果发表，患者基本无应答。
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EpCAM
上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecul，EpCAM)是一种跨膜糖蛋白，主要在某些管腔上皮细胞上以有序定向表达。在恶性转化后，EpCAM在一些癌细胞上以不受限制的模式过表达。目前有9项临床注册，来自于国内华西医院、安徽省立第二医院、安徽医科大学第一医院。目前，尚无公开发表数据。
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CEA
癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种广谱肿瘤标志物。针对CEA CAR-T理论上具有广谱抗癌效果。
可以检索到10项临床试验，单一治疗的临床试验中显示疗效有限。
NCT02416466，CAR-T Hepatic Artery Infusionsand Sir-Spheres for Liver Metastases (HITM-SIR)，RogerWilliams Medical Center.
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Mesothelin
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GD2
小结
参考文献
